Au Moyen Age commence à prendre forme, au sud-est de la ville, un quartier voué aux activités marchandes, gravitant autour de la place d’où partait la rue Francigena, à savoir le chemin des pèlerins, qui conduisait à la basilique Saint-Nicolas.
Au centre de la place, dans l’espace situé en face du Palazzo del Sedile, on a retrouvé une partie du pavage médiéval (de petits blocs de calcaire) et des pièces de monnaie de la communauté d’Acaia, qui prouvent que ces vestiges remontent à la première moitié du XIVe siècle.
C’est sur cette place, autrefois reliée au port par la tour Saint-Antoine qui se trouvait devant la jetée, que l’on construisit au XVe siècle le siège des institutions de la ville. Faisant l’objet d’une attention particulière au sein du programme de réaménagement urbain réalisé à l’époque des Sforza, cette place subit une réorganisation globale au début du XVIIe siècle, après un événement dramatique qui eut lieu en 1601 : un incendie frappa plusieurs édifices qui, avec l’église Santa Maria della Misericordia, occupaient un espace triangulaire vers le sud ; l’incendie se propagea jusqu’ au Palazzo del Sedile et à l’arsenal, qui explosa. Le Palazzo del Sedile fut reconstruit et doté d’un clocher, dont l’horloge, provenant d’Allemagne, sonnait tous les quarts d’heure. L’Eglise Santa Maria della Misericordia fut démolie. En 1612-1613, dans la partie sud de la place, on ouvrit une nouvelle porte, qui reliait Piazza Mercantile au port en passant par Piazza del Ferrarese. Tous ces réaménagements renforcèrent le rôle central de la place des marchands.
Au début du XIXe siècle, le siège de l’université fut transféré Via Francigena, qui prit alors le nom de Via Palazzo di Città, tandis que l’ancien Palazzo del Sedile fut réaménagé pour devenir un théâtre. Piazza Mercantile conserva son rôle de représentation, pour les fêtes, les cérémonies et le divertissement public, mais les normes d’hygiène et de salubrité devenant de plus en plus pressantes, il fallut transférer les activités de vente des produits alimentaires dans des espaces prévus à cet effet Piazza del Ferrarese, juste à côté, qui devint le siège du marché, après la démolition des murs et de la porte de la ville.
Toutefois, au cours du XIXe siècle, lorsque le port marchand fut construit à l’opposé de la ville, Piazza Mercantile perdit son ancien rôle de cœur de la cité, progressivement remplacé par Corso Vittorio Emmanuele, où se trouvaient désormais les principaux édifices publics.
Récemment, Piazza Mercantile a bénéficié d’un nouveau pavage, et la circulation y est interdite.